Route 66 vznikla ve 20. letech minulého století díky nutnosti rozšíření stávající dopravní sítě.
Zejména na západě existovala do té doby jen nepřehledná změť archaických cest, tratí, stezek a pěšin, vytvořených indiány a bílými dobyvateli. Tyto dopravní spojnice však zcela nevyhovovaly rychle se rozvíjející automobilové dopravě. Přestože v Americe existovaly na počátku 20. let téměř tři miliony mil cest, pouze setinu bylo možno považovat za schopnou celoročního provozu. Žádná z nich navíc nespojovala plynule východ se západem.
Dne 26. listopadu 1926 tak byla otevřena cesta, která dostala název U. S. Route 66. Říká se, že prakticky každý Američan aspoň jednou za svůj život cestoval po Route 66. Ať to byly zástupy zchudlých oklahomských farmářů, hledajících ve 30. letech v Kalifornii zemi zaslíbenou, či vojáci přesunující se ke svým jednotkám v období druhé světové války, nebo mladí lidé v 60. letech prostě toužící po dobrodružství. Steinbeck ji nazval Matkou cest, pro jiné byla Hlavní americkou ulicí nebo Cestou slávy.
Svá jména mají i některé úseky: například Will Rogers Highway, Ozark Trail, Grand Canyon Trail, Postal Highway atd. Route 66 se stala námětem mnoha knih, filmů, televizních seriálů a písní a je tak součástí amerického způsobu života, kultury i moderní historie. Dne 15. ledna 2007 byl zahájen provoz prvních českých informačních stránek o této legendární americké silnici.
